医薬品情報21

KW：相互作用・薬物動態・pharmacokinetic interaction・シクロスポリン・ciclosporin・サンディミュン・飲食物・グレープフルーツジュース・脂溶性・血中濃度・薬物動態的相互作用・pharmacokinetic interaction

Q：「標準的な病院の朝食により、シクロスポリンの吸収の増加がみられる」とする資料をみたが、具体的な食事内容としては、どのようなものが考えられるのか。

A：シクロスポリン（ciclosporin）製剤であるサンディミュン内用液（ノバルティスファーマ株式会社）の添付文書において、飲食物との関係が明らかにされているのは、相互作用に関する以下の事項である。

相互作用

多くの薬剤との相互作用が報告されているが、可能性のある全ての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤と併用したり、本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること。特に、本剤は主に代謝酵素チトクローム P450 3A(CYP3A）系で代謝されるので、本酵素の活性に影響する医薬品・食品と併用する場合には、可能な限り血中濃度を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること。

併用注意

本剤とgrapefruit juiceによる相互作用の発現機序は、薬物動態的相互作用（pharmacokinetic interaction）であると考えられている。grapefruit juiceにより肝P450IIIA4の活性阻害が起こり、ciclosporinの血中濃度が増加するとされている。

『健康志願者7人においてシクロスポリン注射液1.5mg/kg(3時間点滴静注)とシクロスポリン経口製剤(ネオラール)5mg/kgを水で服用した場合とグレープフルーツジュースで服用した場合の薬物動態を比較した。グレープフルーツジュースはシクロスポリンのバイオアベイラビリティを45%増加させた。 [Ku,Y.M.et al:J.Clin.Pharmacol.38(10):959-965(1998)]』

本剤とSt.John’s Wortによる相互作用の発現機序は、上記と同様薬物動態的相互作用であると考えられている。St.John’s Wortの摂取により薬物の代謝酵素であるチトクロームP450、特にサブタイプであるCYP3A4及びCYP1A2が誘導(活性化)されることが知られているの報告が知られている。

『60代、性別不明、虚血性心疾患のため11ヵ月前に心移植を施行した患者が生検のため入院。移植後のシクロスポリン血中濃度は安定していたが、入院の3 週間前から軽度の抑鬱のため、患者の判断でセント・ジョーンズ・ワート(商品名：Jarsin、ヒペリシン900μg含有)の服用開始。

入院時、シクロスポリン血中濃度低下(95μg/L)以外に特に異常は認められなかったが、生検の結果、急性拒否反応を認めた。セント・ジョーンズ・ワートとの相互作用が疑われたため、セント・ジョーンズ・ワートの服用を中止。シクロスポリン投与量を250mg/dayから300mg/dayに増量し、コルチコステロイド 1g/dayを3日間投与したがしたが改善を認めなかった。

アザチオプリンをミコフェノール酸モフェチル2g/dayに変更し、ATG 1,250mg/dayを10日間投与したところ、拒否反応は回復した。セント・ジョーンズ・ワートの服用中止後は、シクロスポリンの血中濃度は治療域となり拒否反応も認めなかった。 [Ruschitzka,F.et al.:Lancet 355(9203):548-549(2000)]』。

「標準的な病院の朝食」については、原著は国外文献であり、具体的な飲食物名は報告されていないが、国内における病院給食とは、質的に異なるものと考えられる。ただし、ciclosporinの体内動態及び代謝について、「経口投与では投与後3-4時間で最高血漿中濃度に達するが、バイオアベイラビリティは 20-50%の範囲でばらつきがみられる。

本剤は脂溶性が高いため、全血中では60-70%が赤血球中に存在し、白血球中にも10-20%が分布する。一方、血漿中では93%がリポ蛋白質などに結合している。血液中からの消失半減期は約6時間で、肝臓で代謝を受けた後、胆汁中に排泄される。尿中には代謝物を含めてほとんど排泄されない。」の報告がされている。

本剤の経口投与については、「本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度が高い場合の副作用並びに血中濃度の低い場合の拒絶反応の発現等を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフ値(trough level)を参考にして投与量を調節すること。」とする報告もみられる。

従って、血中濃度の上昇が必ずしも食事による影響とは断定できないが、本剤の「脂溶性が高い」とする報告から考えると、本剤服用時に脂肪分の多い食物を摂取した場合、何らかの影響を受けるであろう可能性は否定できない。

なお、本剤投与中の患者に対する尿細管への影響として、『カリウム排泄減少による高カリウム血症』、『尿酸排泄低下による高尿酸血症』、『マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症』が見られるの報告がされているため、カリウム含有量の多い食品の摂取には注意が必要である。また、マグネシウム含有量の多い食品の摂取を検討することも必要とおもわれる。

[015.2.CIC:2005.6.13.古泉秀夫］

1. サンディミュンカプセル添付文書,1998.2.改訂
2. サンディミュン内用液添付文書,2005.1.改訂
3. 厚生省薬務局研究開発振興課・監修：JPDI；薬業時報社,1996
4. 「飲食物・嗜好品と医薬品の相互作用」研究班・編：改訂第2版　飲食物・嗜好品と医薬品の相互作用；薬業時報社,1995
5. 日野原　重明・他編：今日の治療指針；医学書院,1998.p.1163
6. 第十三改正日本薬局方解説書；廣川書店,1996

KW：薬名検索・シアニジン・cyanidin・アントシアニジン・anthocyanidin・アントシアニン・anthocyanin・フラボノイド・flavonoid

Q：テレビで放映していたシアニジンについて

A：シアニジン（cyanidin）、3,5,7,3′,4-pentahydroxyflavylium。

cyanidinは最も一般的なアントシアニジンである。赤色系花の色素にはこの配糖体が多い。

アントシアニン(anthocyanin)は、ポリフェノールと呼ばれる植物に存在するフェノール化合物の一つで、5000種類あるといわれているポリフェノールの内、フラボノイド(flavonoid)化合物のグループに属している。自然界には、2000種類のflavonoidがあり、その構造からフラボン、フラバン、フラボノール、anthocyaninの四つのグループに分かれる。anthocyaninは、水溶性で常に糖がついている。anthocyaninから糖を除いた物質をアントシアニジン (anthocyanidin)といい、anthocyanidinは、C6-C3-C6のflavonoidの基本骨格を持っている。

anthocyanidinは2-phenylbenzopyrylium (flavylium)を基本骨格に持つ化合物群の総称である。anthocyanidinはBリングの違いからペラルゴニジン (Pelargonoidin)、シアニジン(Cyanidin)、ペオニジン(Peonidin)、デルピニジン(Delphinidin)、マルビジン(Malvidin)、ペツニジン(Petunidin)の六つの主な種類に分類される。anthocyanidinは、希に単体で植物に存在する場合があるが、通常は、配糖体であるanthocyaninとして自然界に存在する。糖は、C -3の位置に付くものが最も多く、2番目に多いのはC-5の位置で、希にC-7の位置に付くものも見られる。

糖には、グルコース、ガラクトース、ラムノースとアラビノースがあり、糖は、更に、p-クマル酸、カフェー酸、フェルラ酸、シナピ酸、酢酸、マロン酸、p-ヒドロキシ安息香酸などの酸とアシル化（- CO-）して結合する。アシル化がおこるとanthocyaninの色素が安定するといわれている。グリコシル化（配糖体になる）とアシル化により300 種類以上のanthocyaninが存在する。

• 黒豆色素：cyanidinは黒豆の黒い皮の部分に含まれる色素として知られている。cyanidinは強い抗酸化作用を持ち、身体に有害な活性酸素を除外する。また、黒豆には大豆特有の抗酸化成分であるサポニンも含まれており、cyanidinとのダブル効果が期待できる。更にcyanidinやサポニンには、血液中の中性脂肪を減少する作用もあるといわれている。

• 紫トウモロコシ色素：イネ科トウモロコシ（Zea mays LINNE）の紫色の種子より、温時水又は弱酸性水溶液で抽出して得られる紫トウモロコシ色素の本質も、シアニジン-3-グルコシド（cyanidin- 3-glucoside）であると報告されている。紫トウモロコシ色素の性状として、暗赤紫色の液体で酸性食品に使用した場合、鮮明な赤色-紫赤色を呈する。本品は水、プロピレングリコール、アルコール、酢酸などに溶解するが、油脂、エーテル、無水アセトンなどには溶解しない。pHの変動により、かなり色調が変化する。酸性で赤色、中性で赤色-暗赤色、アルカリ性で赤紫-暗藍色を呈する。強アルカリ側では不安定で、酸性域での使用が必要である。本品は熱・光に対して比較的安定であるとされている。紫トウモロコシ色素は既存添加物名簿に収載されている。

• 急性毒性：SD系雄・雌ラット死亡例認めず。

• 亜急性毒性（13週）：死亡例認めず。血液学的所見： 異常を認めず。臨床生化学的所見：異常を認めず。病理組織学的所見：異常を認めず。

黒ニンジン

皮が真っ黒な為に黒ニンジン(Daucus carota L.)と呼ばれている原種に近いニンジンで、3000年前からアジアで栽培され食用にされている。このニンジンを切ると内部は紫色をしている。皮が黒く見えるのも紫の色素が皮の中に豊富に含まれているためで、この色素は、anthocyaninと呼ばれる物質である。

黒ニンジンは、12世紀には、ヨーロッパでも栽培されるようになったが、 1750年頃にオランダで品種改良され、現在の西洋ニンジンが生産されるようになった。黒ニンジンは、色素が豊富に含まれるために、煮ると食べ物が紫色に着色してしまうため、それが、大衆に嫌がられ徐々に栽培が減少し、現在の西洋ニンジンに置き換わったといわれている。しかし、現在でもスペイン、アフガニスタン、エジプト、トルコなどで栽培され食用にされている。味は、フルーティな美味しい味で、トルコなどでは、ジュースにして飲まれている。

黒ニンジンに含まれるanthocyaninの種類は次の通りである(mg/mL)。

cyanidin-3-(2”-xylose-6″-glucose-galactose): 0.607

cyanidin-3-(2”-xylose-galactose):0.533

cyanidin-3-(2”-xylose-6″-sinapoyl-glucose-galactose):0.761

cyanidin-3-(2”-xylose-6″-feruloyl-glucose-galactose):3.652

cyanidin-3-[(2”-xylose-6″-(4-cumaroyl)glucose-galactose):1.522

黒ニンジンのanthocyaninは、cyanidinの配糖体だけが含まれており、糖は全てC-3の位置に付いており、構造的に非常に良く似たanthocyaninで構成されている。これらの配糖体部分で、クマル酸、フェルラ酸、シナピ酸とアシル化しているanthocyaninが多く、アシル化しているanthocyaninは、安定性が高く脱色しにくい性質を持っている。その為、光や温度に対して、他のanthocyaninと比べて高い安定性を持つとされている。

anthocyaninの機能として、次の報告がされている。

1. 抗酸化作用・フリーラジカル消去作用：フラボノイド化合物の1種である anthocyaninは、抗酸化作用とフリーラジカル消去作用を持っている。Bリングに付いている水酸基から水素を過酸化物に移動させることで過酸化物を除去したり、電子をフリーラジカルに転移させることで、フリーラジカルを消去する作用を持っている。
2. コレステロール・中性脂肪の低下作用：anthocyaninは、低比重リポタンパク(LDL)コレステロールと中性脂質を低下させる。

[011.1.ANT:2005.4.26.古泉秀夫］

1. 田中 治・他編：天然物化学　改訂第6版；南江堂,2002
2. 海老塚 豊・監訳：医薬品天然物化学；南江堂,2004
3. http://www.airgreen.co.jp/black%20carrot/black%20carrot%20catalog.html,2005.4.9.

KW：法律・規則・要処方せん薬・処方せん薬・薬事法・薬事法第49条

Q：薬事法の改正に伴い『処方せん医薬品』の指定がされた。今回の指定では注射薬も含まれているが、病院内で取り扱う注射薬についても、処方せんがない場合、病棟等への払い出しは出来ないということか

A：処方せん医薬品の指定について [各都道府県知事・政令市長・特別区長宛　厚生労働省医薬食品局長発出　薬食発第0210001号（平成17年2月10日）]によれば、

薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律（平成14年法律第96号。以下「薬事法等一部改正法」という。）による改正後の薬事法（昭和35年法律第145号。以下「新薬事法」という。）の規定に基づき、平成17年厚生労働省告示第24号（薬事法第49条第1項の規定に基づき厚生労働大臣の指定する医薬品。以下「新指定告示」という。）が別添の通り告示され、平成17年4月1日より適用されることになりました。

つきましては、下記事項に御留意の上、関係方面に周知方よろしくお取りはからい願います。なお、この告示の適用に伴い、昭和36年の厚生労働省告示第17号（薬事法第49条第1項の規定に基づき厚生労働大臣の指定する医薬品）は平成17年3月31日限り廃止します。

記

1.処方せん医薬品の指定の趣旨

現在、薬事法一部改正法による改正前の薬事法（以下「旧薬事法」という。）第49条第1項の規定により、薬局開設者又は医薬品の販売業者が処方せんの交付又は指示を受けた者以外の者に対して販売又は授与（以下「販売等」という。）出来ない医薬品を要指示医薬品として指定しているところである。

今般、医療の実情や他の法規制に照らし、要指示医薬品として指定されていなくとも、医師等の処方せん又は指示により販売又は授与されてきた注射剤や麻薬製剤等の医薬品の適正使用を一層徹底するため及び口頭指示等による明瞭でない販売等を改めるため、新薬事法において、呼称を要指示医薬品から処方せん医薬品と改めるとともに、処方せんの交付を受けた者に対してのみ、薬局開設者又は医薬品の販売業者が処方せん医薬品の販売等できることとしたものである。 なお、処方せん医薬品の指定の根拠条文である新薬事法第49条第1項の立法趣旨は、旧薬事法のそれと同じである。

上記に見られるとおり、この法律の規制を受けるのは、『薬局開設者又は医薬品の販売業者』であって、『医療法上の調剤所』は、新薬事法第49条第1項の規制は受けない。

第二節　医薬品の取扱い （処方せん医薬品の販売）

第四十九条　薬局開設者又は医薬品の販売業者は、医師、歯科医師又は獣医師から処方せんの交付を受けた者以外の者に対して、正当な理由なく、厚生労働大臣の指定する医薬品を販売し、又は授与してはならない。ただし、薬剤師、薬局開設者、医薬品の製造販売業者、製造業者若しくは販売業者、医師、歯科医師若しくは獣医師又は病院、診療所若しくは飼育動物診療施設の開設者に販売し、又は授与するときは、この限りでない。

2　薬局開設者又は医薬品の販売業者は、その薬局又は店舗に帳簿を備え、医師、歯科医師又は獣医師から処方せんの交付を受けた者に対して前項に規定する医薬品を販売し、又は授与したときは、厚生労働省令の定めるところにより、その医薬品の販売又 は授与に関する事項を記載しなければならない。

3　薬局開設者又は医薬品の販売業者は、前項の帳簿を、最終の記載の日から二年間、保存しなければならない。

2.新指定告示の要旨

(1)医薬品として承認されているもののうち、医師、歯科医師又は獣医師（以下「医師等」という。）の処方せんに基づいて使用すべきものとして、以下に該当するものを処方せん医薬品として指定したこと。

• [1]医師等の診断に基づき、治療方針が検討され、耐性菌を生じやすい又は使用方法が難しい等のため、患者の病状や体質等に応じて適切に選択されなければ、安全かつ有効に使用できないもの。

• [2]重篤な副作用等のおそれがあるため、その発現の防止のために、定期的な医学的検査を行う等により、患者の状態を把握する必要があるもの。

• [3]併せ持つ興奮作用、依存性等のため、本来の目的以外の目的に使用されるおそれがあるもの。

(2)旧薬事法における要指示医薬品については、(1)に該当するものとして、処方せん医薬品として指定されるものであること。

(3）放射性医薬品、麻薬、向精神薬、覚せい剤、覚せい剤原料、特定生物由来製品及び注射剤については、（1）に該当するものとして、これらすべてが処方せん医薬品として指定されるものであること。なお、これらについては、それぞれ新指定告示第1号から第7号に規定しており、有効成分の表記（第8 号）による指定ではないことに留意されたい。

(4)新指定告示第7号については、人工腎臓用透析液及び医療用注入器を用いて体内に直接適用する固形製剤も含まれるものであること。

(5)新指定告示第8号関係

• [1]製剤に含まれる有効成分が同号に掲げるもの、その塩類、それらの水和物及び誘導体からなるもの（殺そ剤を除く。）が処方せん医薬品として指定されるものであること。

• [2]複数の有効成分を含有する製剤については、新指定告示上、含有する全ての有効成分を塩類、水和物及び誘導体までを含めた形で表記し、指定対象品目の明確化を図ったこと。

• [3]歯科用薬剤は外用剤には含まれないものであること。

(6)上記にかかわらず、体外診断用医薬品については処方せん医薬品として指定されないものであること。

3.運用上留意すべき事項

(1)新指定告示に掲げる全ての処方せん医薬品（平成17年4月1日に現に存するものも含む。）について、平成17年4月1日より適用するものであること。

(2)処方せん医薬品については第一種医薬品製造販売業許可、処方せん医薬品以外の医薬品については第二種医薬品製造販売業許可を受けた者でなければ、業として医薬品を製造販売してはならないこと。

(3)薬事法附則第14条第1項及び第2項の規定により、下記品目については平成19年3月31日までは新薬事法の規定に適合する表示がされているものと見なすこと。

• [1]平成17年4月1日に現に存するものであって、旧薬事法に適合する表示がなされているもの。

• [2]平成17年4月1日に現に旧薬事法に適合する表示がなされている容器若しくは包装又は添付文書（以下「添付文書等」という。）であって、平成18年3月31日までに添付文書等として使用されたもの。

(4)処方せん医薬品を取扱う製造販売業者は、その取扱う医薬品が処方せん医薬品である旨の情報提供等を適切に行うこと。特に、旧薬事法において要指示医薬品に指定されていなかったもので、今般、処方せん医薬品に指定されたものについては、周知を徹底すること。

(5)新指定告示及びこの通知発出に伴い、平成17年4月1日より、以下の通知中において「要指示医薬品」とあるのは「処方せん医薬品」と、「製造業者又は輸入販売業者」とあるのは「製造販売業者」と読み替える。

• [1]「医療用医薬品添付文書の記載要領について（平成9年4月25日付薬発第606号薬務局長通知）」

• [2]「医療用医薬品添付文書の記載要領について（平成9年4月25日付薬安第59号薬務局安全課長通知）」

• [3]「医療用医薬品添付文書の記載要領について（平成9年4月25日付薬発第607号薬務局長通知）」

• [4]「ワクチン類等の添付文書の記載要領について（平成11年1月13日付医薬発第20号医薬安全局長通知）」

• [5]「ワクチン類等の添付文書の記載要領について（平成11年1月13日付医薬安第1号医薬安全局安全対策課長通知）」

• [6]「ワクチン類等の接種（使用）上の注意記載要領について（平成11年1月13日付医薬発第21号医薬安全局長通知）」

別添

○厚生労働省告示第二十四号

薬事法（昭和三十五年法律第百四十五号）第四十九条第一項の規定に基づき、厚生労働大臣の指定する医薬品を次のように定め、薬事法及び採血及び供血あっせん業取締法の一部を改正する法律（平成十四年法律第九十六号）第二条の規定の施行の日（平成十七年四月一日）から適用し、昭和三十六年厚生労働省告示第十七号（薬事法第四十九条第一項の規定に基づき厚生労働大臣の指定する医薬品）は、平成十七年三月三十一日限り廃止する。

平成十七年二月十日

厚生労働大臣　尾辻　秀久

薬事法第四十九条第一項の規定に基づき厚生労働大臣の指定する医薬品

次に掲げる医薬品（専ら疾病の診断に使用されることが目的とされている医薬品であって、人の身体に直接使用されることのないものを除く。）

一、放射性医薬品（放射性医薬品の製造及び取扱規則（昭和三十六年厚生省令第四号）第一条第一号に規定する放射線医薬品をいう。）

二、麻薬（麻薬及び向精神薬取締法（昭和二十八年法律第十四号）第二条第一号に規定する麻薬をいう。）

三、向精神薬（麻薬及び向精神薬取締法（昭和二十八年法律第十四号）第二条第六号に規定する向精神薬をいう。）

四、覚せい剤（覚せい剤取締法（昭和二十六年法律第二百五十二号）第二条第一項に規定する覚せい剤をいう。）

五、覚せい剤原料（覚せい剤取締法（昭和二十六年法律第二百五十二号）第二条第五項に規定する覚せい剤原料をいう。）

六、特定生物由来製品（法第二条第十項に規定する特定生物由来製品をいう。）

七、注射剤（前各号に掲げるものを除く。）

八、次に掲げるもの、その誘導体、それらの水和物及びそれらの塩類を有効成分として含有する製剤（前各号に掲げるもの及び殺そ剤を除く。）。ただし、二以上の有効成分を含有する製剤にあっては、次に掲げるものに限る。以下個別薬品名省略

九、次に掲げるもの及びその製剤であって、動物に使用することを目的とするもの。

(1)オキシトシン

(2)血清性性腺刺激ホルモン

(3)胎盤性性腺刺激ホルモン

いずれにしろ病院内における注射剤は、一部自己注射可能薬品を除き、直接患者に交付するのものではなく、医師が直接患者に注射するか、医師の指示により看護師が注射するかであり、使用した注射剤については診療録に記載することが義務づけられている。使用された定数配置（常備薬）の注射薬の補充に関して、薬剤部門と病棟・手術室等の他部門間での物品の移動について、物品伝票によるか処方せんによるかは、院内の取り決め事項により行われる。

［615.1.PRE:2005.3.15.古泉秀夫］

1. 薬事衛生六法；薬事日報社,2004

KW：語彙解釈・市販直後調査・市販後調査・PMS・Post Marketing Surveillance・Early Postmarketing Phase Vigilance・EPPV・Early Post Marketing Vigilance・EPMV

Q：市販直後調査の英訳について

A：『医薬品の市販後調査の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行及び医薬品の再審査に係る市販後調査の見直しについて』 [平成12年12月27日、医薬発第1324号各都道府県知事宛　厚生省医薬安全局長]により市販直後調査に係る省令等の改正に関する文書が発出された。

その内容は以下の通りである。 (ただし、平成16年9月22日改正薬事法施行のためGVP省令、GQP省令及び施行規則の一部改正に関する省令が交付されている。GPMSP→GVP:Good Vigilance Practice:製造販売後安全基準）。

　医薬品の市販後安全対策については､平成8年の薬事法の一部を改正する法律(平成8年法律第104号)等により､その充実を図ってきたところである｡

今般､医薬品の市販後調査の基準に関する省令の一部を改正する省令(平成 12年厚生省令第151号)の公布により｢市販直後調査｣を新設し､また､再審査に係る市販後調査の見直しを行ったところであるが､今回の措置の趣旨等については下記のとおりであるので､貴管下関係業者等に対し周知徹底方よろしくお願いする｡

また､｢医薬品の市販後調査の基準に関する省令｣(平成9年厚生省令第10号｡以下｢医薬品GPMSP｣という｡)に関する留意事項を別添｢医薬品GPMSPの留意事項｣としてとりまとめたので､貴職におかれても十分御了知の上､貴管下関係業者に対し併せて周知徹底方よろしくお願いする｡

記

第一 医薬品GPMSPの改正について

1.新医薬品の市販直後調査の新設について(第2条､第5条､第7条､第9条の2､ 第16条関係)

1. 承認前に治験等から得られる医薬品の安全性情報は､患者数､併用薬､合併症､年齢等の患者背景において限定されたものであり､新医薬品の市販後においては､その使用患者数が短期間に急激に増加し､使用患者の背景も多様化することから､承認前には予測できない重篤な副作用及び感染症(以下｢副作用等｣という｡)が発現したり､予測できない頻度等で発現するおそれがある｡
   このため､新医薬品については､特に製造業者等において､医療機関に対し確実な情報提供､注意喚起等を行い､適正使用に関する理解を促すとともに､副作用等の情報を迅速に収集し､必要な安全対策を実施していくことが重要であり､医療機関においてもこれらの情報をもとに副作用等の発生に留意しながら慎重に使用することが重要となる｡
2. これまでも､医薬品の安全性に関する事項その他医薬品の適正な使用のために必要な情報については､薬事法(昭和35年法律第145号｡以下｢法｣という｡)第77条の3において､医薬品の製造業者等に対して収集等の努力を求めるとともに､医療関係者に対して収集への協力を求めてきたところであるが､今般､こうした状況を踏まえ､医薬品GPMSPの一部を改正し､｢市販直後調査｣を新設した｡
3. この｢市販直後調査｣は､

   [1]新医薬品を対象として、

   [2]販売開始直後の6か月間において

   [3]当該医薬品の慎重な使用を繰り返し促すとともに､重篤な副作用等が発生した場合､その情報を可能な限り網羅的に把握し､必要な安全対策を講じるというものである｡

4. これを適正かつ円滑に実施するため､市販直後調査の手順を記載した市販後調査業務手順書の作成及び保存､市販直後調査実施計画書の作成及び保存並びに同実施計画書に基づく実施等について規定したところである｡　なお､市販直後調査の具体的な実施方法については､別途通知する予定である｡

2. 使用成績調査の改正について(第2条関係)

医薬品GPMSP第2条第3項に規定する｢使用成績調査｣については､従来､法第14条の4第4項に規定する再審査のための使用成績に関する資料の作成のための調査とされていたが､再審査期間終了後にも実施される場合があることから､当該目的の限定について削除し､再審査のための調査に限定しないこととした｡

3. 外国措置情報の収集の強化について(第8条関係)

外国で使用されているものであって当該医薬品と成分が同一性を有すると認められるものに係る製造､輸入又は販売の中止､回収､廃棄その他保健衛生上の危害の発生により講じられ又はその発生を防止するために講じられた外国措置情報については､法第77条の4の2の規定に基づく薬事法施行規則(昭和36年厚生省令第1号)第64条の5の2第1項第1号ハにより報告が義務付けられているところであるが､当該情報の迅速な収集､検討を一層促進するため､医薬品 GPMSP第8条に規定する製造業者等が市販後調査業務手順書等に基づき収集すべき適正使用情報に､外国政府や外国法人から入手する措置情報等の情報が含まれることを明確化した｡

4.施行日について

以上の医薬品GPMSPの一部改正は､平成13年10月1日に施行する｡

[市販直後調査の定義]

｢市販後調査｣のうち、製造業者等が、販売を開始した後の6ヵ月間、診療において、医薬品の適正な使用を促し、重篤な副作用等の症例等の発生の迅速な把握のために行うものをいう｡

『市販後調査』の英訳については『Post Marketing Surveillance：PMS』が人口に膾炙されているが、『市販直後調査』については、該当する英訳を文献等で眼にしたことがないので、まだ一般的に使用される訳文とはなってないものと思われる。　確認した範囲で、『Early Post Marketing Phase Vigilance：EPPV』が一部で使用されているとされる。

• Early：早期の、初期の

• Phase：局面、段階、相、面

• Vigilance：監視、警戒、不寝番、用心

いずれにしろ現段階では、我が国独特の制度であり、具体的な実施内容を説明しなければ外国人には理解されないのではないかと思われる。

［615.8.EPP:2005.3.14. 古泉秀夫・2005.4.19.一部修正］

1. 厚生労働省医薬局：医薬品・医療用具等安全性情報,No.170,平成 13年(2001年)9月
2. 国立国際医療センター薬剤部薬品管理室・私信,2005.2.22.
3. 英辞郎 第二版；株式会社アルク,2005

KW：副作用・食物アレルギー・アレルギー・表示義務・表示奨励品目・即時型アレルギー・非即時型アレルギー・アナフィラキシーショック

Q：食物アレルギーとアレルギー原因食品の表示義務等について

A：2004年6月23日に行われた厚生労働省、農水省の合同有識者会議において、アレルギーの原因物質を含む加工食品の表示制度の見直しが行われた。

その結果、表示奨励品目として新たにバナナが追加された。また、「特定アレルギー食品を使っていません」とする表示も勧めることとなった。

更に、従来は原材料表示はすべて同じ色、大きさの文字と定めていたが、アレルギーの原因物質だけ文字の大きさや色を変えたり、欄外に別記するなどの方法も認める方針となった。改訂後の表示対象のアレルギー原因食品は以下の通り。

【表示義務】卵、乳、小麦、そば、落花生

【表示奨励】アワビ、イカ、イクラ、エビ、オレンジ、カニ、キウイフルーツ、牛肉、クルミ、サケ、サバ、大豆、鶏肉、豚肉、マツタケ、桃、山芋、リンゴ、ゼラチン、バナナ

米国アレルギー・臨床免疫学会は、1984年食物により惹起される生体にとって好ましくない反応を『adverse reaction to foods（食物に対する異常反応）』と定義し、免疫学的機序が関与した場合を『food allergy（食物アレルギー）又はfood hypersensitivity』、非免疫学的機序によるものを『food intolerance（食物不耐症）』と分類した。

食物不耐症には

1. 食品添加物に対する過敏反応
2. 仮性アレルゲンといわれる薬理作用もつ化学物質を含む食品に対する過敏症
3. サルモネラ菌、赤痢菌、大腸菌が産生する毒素による食中毒
4. 乳糖分解酵素欠損症のような代謝疾患

などが含まれている。

食物アレルギーの発症機序について、未だ十分に解明されていないとされている。食物アレルギーの発症は、食物を摂取して1時間以内に症状の出現する即時型と1時間以上経過してから症状が出現する非即時型に分けられる。

しかし、大部分の食物では、摂取後1時間以内に症状が発現する即時型であるといわれる。

蕎麦アレルギー等のアナフィラキシーや即時型の呼吸器症状、消化器症状は、吸収された食物抗原と消化管組織の肥満細胞並びに特異的IgE抗体との相互作用により起こる。食物抗原とそれに対するIgE抗体との反応により肥満細胞の脱顆粒が起こり、ヒスタミンなどの伝達物質が遊離し、アレルギー症状が発現する。

即時型の症状としては、食物摂取後、多くは15分以内に口内掻痒感、悪心、嘔吐、眼の掻痒感などの症状が発現する。皮膚症状としては湿疹、蕁麻疹、皮膚掻痒等が発現する。呼吸器系の症状としては鼻汁、鼻づまり、くしゃみなどの症状や咳、喘鳴、呼吸困難などの喘息症状を起こす。

食物アレルギーの症状は、免疫学的な要因だけでなく、非免疫学的な影響によっても悪化する。消化力が不十分であったり、組織や局所免疫が不全であると、未分化の高分子の蛋白質がそのまま循環系へ流入し、アレルギー症状が出現する。この形態の食物アレルギーは、乳幼児期に発症し、加齢により軽快する。

食物アレルギーの中で、最も重篤な症状はアナフィラキシーショックである。これは外来抗原に対する抗原抗体反応が引き金となって、急速に激症の全身的アレルギー症状を示す病態であり、極く僅かな食物の摂取で、意識不明、低血圧、激症のショック症状を発現する。蕎麦、ピーナツなどが原因で起こることがあり、過去に経験のある者では、摂取しないよう厳重に注意することが必要である。この形態の食物アレルギーは、加齢による耐性獲得はあまり期待できないとされている。

子供の食物アレルギーの症状の中で最も多いのは皮膚症状で、乳幼児では卵を食べた後などに皮膚発赤、皮膚掻痒、蕁麻疹などが発現する。特に1歳未満の幼児では卵による食物アレルギーの発現が多くみられる。

［065.ALL:2005.3.1.古泉秀夫］

1. 向山徳子：食物アレルギーはなぜ起こる？；食生活,93(3):14-19(1999)
2. http://www.food-allergy.jp/info/news.html,2004.8.20.
3. 宇理須厚雄：まず食物アレルゲンを知ろう；食生活,93(3):20-26(1999)
4. 薬科学大辞典　第2版；広川書店,1990

KW：語彙解釈・DNS・do not substitute・代替調剤・処方せんの記載・薬発第120号

Q：米国で処方せん中に医師が記載するとされる略号『DNS』の意味について

A：米国で医師が処方せん中に記載するDNSの略号は『do not substitute』の略記である。この略号は、医師が商品名を処方せんに記載した際、『DNS』の略号を附記していない場合には、代替調剤可ということで、同一組成の他社製品に変更して薬局で調剤してよいということを意味しているとされる。

我が国においても、厚生省医務・薬務両局長通知（昭和31.3.30.薬発第120号、各都道府県知事宛）として、次の文書が発出されている。

「処方せんの記載並びに調剤について」

新医薬制度の実施上留意を要すると認められる点については、すでに3月13日薬発第94号をもって通知したところであるが、更に左記の点についても関係者に周知徹底方何分の御配意を煩わしたい。

記

処方せんに記載する医薬品の名称は、公定書名、一般名又は商品名の何れを用いても差し支えないが、このうち商品名については、特に医師、歯科医師又は獣医師がその商品を指定する意思を表明する場合には、その商品名に（特）と附記する等の方法によって、その旨を明らかにするよう指導されたいこと。

薬剤師が調剤する場合、商品名で記載された医薬品については、原則としてその商品名のものを使用することを要し、（特）と附記する等の方法により特にその商品を使用することを指定する旨の表明がされている医薬品については、その商品名の医薬品を使用しなければならないこと。

ただ、処方せんに記載された商品名の医薬品が手許にない場合において、特にその商品を使用すべき旨の表明がなされていないときには、当該医薬品が公定書収載医薬品であれば、これと同一の成分分量を有する他の医薬品を使用して調剤しても差し支えないものとも考えられるが、この場合でもでき得る限り処方せんを交付した医師等と連絡することとするよう指導されたいこと。

以上の通知について、その主旨を考えた場合、次の3項に区分できる。

1. 『商品名で記載された医薬品は原則として商品名のものを使用すること』
2. 『特にその商品を使用することを指定する旨の表明がされている医薬品はその商品名の医薬品を使用』
3. 『処方せんに記載された商品名の医薬品が手許にない場合において、特にその商品を使用すべき旨の表明がなされていないときには、当該医薬品が公定書収載医薬品であれば、これと同一の成分分量を有する他の医薬品を使用して調剤しても差し支えないものとも考えられる』

[1]は『原則として』とされてはいるが、『商品名のものを使用』とされており、代替調剤を容認しているものとは考えられない。

[2]は『医師が商品名を指定』しており、代替調剤の対象外である。

[3]は『処方せんに記載された商品名の医薬品が手許にない場合において、特にその商品名の使用が特定されておらず、当該医薬品が局方品であれば、同一成分分量を有する他の医薬品の使用』としているが、『できえる限り医師に連絡』としており、あくまで医師の意志確認が求められており、使用薬剤の範囲も狭く限定しており、米国でいう代替調剤には該当しない。

［615.8.DNS:2004.7.26.古泉秀夫］

1. 武藤正樹・他：座談会　後発医薬品を育てる-不安を信頼に変えるために；週刊医学界新聞,第2591号,2004.7.5.
2. http://www.ncc.go.jp/nk-cc/ingai-syohou/saiyoulist.html,2004.7.10.

KW：院内特殊製剤・硝酸銀棒・硝酸銀桿・製剤処方・調製法・臍の緒・潰瘍・疣贅・コンジローマ・尖圭コンジローマ

Q：硝酸銀棒の入手法について

A：現在、硝酸銀（silver nitrate）棒の製造は中止されたため、製品として入手することは出来ない。硝酸銀棒を必要とするなら院内製剤により調製することが必要である。製剤処方及び調製法は下記の通り。

硝酸銀棒

処方

（局）硝酸銀—–1g

（局）硝酸カリウム——10g

• 調製法：水ガラスを先端から2cm位まで付け、乾燥させた竹串を用意する。ルツボ中で硝酸銀、硝酸カリウムを熔融し、用意した竹串の先を溶融した液の中に適当に浸けて取り出し、乾燥させる。附着させる硝酸銀は、マッチ軸頭程度の大きさとする。
• 貯法：遮光・室温・防湿保存。
• 適応：臍の緒を焼く。
• 備考：水ガラスは、ケイ酸ナトリウム：水=1：2を温めて融解する。防湿のためシリカゲルを入れて黒いテープを巻いた試験管の中に保存する。なお、水ガラス（ケイ酸ナトリウム溶液）は市販されている。その他、硝酸銀桿（Styl.Arg.Nitr.）として次の報告がされている。

硝酸銀桿（styla argenti nitratis)

処方

硝酸銀——950g

硝酸カリウム——50g

全量——-1000g

以上を秤取し、注意して熔和し、桿状として製する。

• 性状：本品は白色?灰白色桿状の塊で、破折面は結晶性を呈し、光により灰黒色となる。本品は水に溶け易く、アルコールに溶け難い。 貯法：遮光した気密容器に貯えなければならない。
• 備考：硝酸銀・硝酸カリウムを乳鉢中で搗砕（とうさい；つき砕く）して緊密に混和し、カセロール（磁製の口付き平底の皿で、取扱いに便利なように柄が付いている）中で溶融し、鋳型に注入して造る。
• 応用：硝酸銀は有機物を破壊する作用がある。蛋白質を凝固し、これと化合して不溶性の銀化合物を造る。故に粘膜潰瘍面、皮膚に適用するとその局所を腐蝕し、浅表性の痂皮を生成する。この腐蝕作用は激しいが表面に止まり、且つ炎症を伴わない。痂皮下に速やかに上皮細胞を新生し治癒する。また、強い防腐作用も有している。故に腐蝕、収斂薬として一般に表在した慢性炎症、潰瘍等に対し病変する組織を破壊除去し、健全な組織の再生を促す作用がある。本品には硝石（硝酸カリウム）を熔和してあるため硝酸銀のみによる作用よりは緩和である。
• 適応：潰瘍、疣贅、コンジローマ（comdyloma）等

＊尖圭コンジローム（尖圭湿疣、尖圭疣贅、陰部疣贅）：ヒト乳頭腫ウイルス感染症。

＊扁平コンジローム（扁平湿疣）：第二期丘疹性梅毒疹の一つ。

［014.16.SIL.：2001.3.12.古泉秀夫・2004.3.15.改訂］

1. 日本病院薬剤師会・編：病院薬局製剤　第4版；薬事日報社,1997
2. 第六改正日本薬局方注解；南江堂,1954
3. 医学大辞典；南山堂,1992
4. 日本病院薬剤師会・編：病院薬局製剤　第5版；薬事日報社,2003
5. 薬科学大辞典第3版;廣川書店,2001

KW：毒性・中毒・シガテラ毒・シガ・cigua・ガンビエールディスカ ス・Gambierdiscus toxicus・渦鞭毛藻・シグアトキシン・ciguatoxin・マイトトキシン・maitotoxin

Q：シガテラ毒とはどの様な毒物か

A：シガテラとはカリブ海でシガ(cigua)と呼ばれるニシキウズガイ科 の巻貝（チャウダーガイ：Cittarium pica)に起因する食中毒を指していたが、その後巻貝だけではなく、カリブ海で獲れた魚貝類による食中毒を指すようになり、現在ではカリブ海に限らず熱帯及び亜熱帯海域の、主に珊瑚礁周辺に棲む魚によって起こる死亡率の低い食中毒の総称とされている。

シガテラ毒

シガテラ毒魚の毒性は、魚種により、また、同じ魚種でも個体により、更に同じ個体でも部位により大きく異なる。

魚が獲れた場所や時期によっても大きな差があり、藻食魚よりは肉食魚、小型魚よりは大型魚の方が毒性が強いことから、毒は魚自身が作るのではなく食物連鎖を介して毒が移行・蓄積していくものと予想されていたが、タヒチ産のサザナミハギの消化管内容物から石灰藻の一種『ヒメモサスギ』から派生する『ガンビエールディスカス(Gambierdiscus toxicus)』と名付けられた『渦鞭毛藻』を発見し、このプランクトンからシガテラ毒のシグアトキシンとマイトトキシンを単離し、毒の起源であることを証明した。

Gambierdiscus toxicusは付着性プランクトンで、石灰藻などの海藻の表面に高密度に付着し生育するため、海藻を餌とする魚や巻貝が毒化する。

シガテラ毒素には、水に溶け難い脂溶性のシグアトキシン (ciguatoxin)と水に溶け易い水様性のマイトトキシン(maitotoxin)の両者がある。

ciguatoxinは分子内に多くのエーテル結合を持つポリエーテル化合物で、C60H86O19＝1,110の物質である。

毒性は極めて強力で、マウスに対する急性毒性（LD50)は 0.45μg/kg（腹腔内投与）で、フグ毒テトロドトキシンの約20倍も強い。ciguatoxinは膜電位異常及びNaチャンネル障害（神経興奮膜状のナトリウムチャンネルを開放）を惹起するが、この作用はテトロドトキシンによって拮抗される。

一方、maitotoxinはciguatoxinよりも構造がはるかに複雑で、毒性も強く、現在知られている海洋生物毒の中で最強の毒素とされている。

ciguatoxin同様ポリエーテル化合物であるが、分子内に硫酸エステルを持つため水様性を示す。マウスに対する急性毒性(LD50) は0.05μg/kg（腹腔内投与）で、ciguatoxinの9倍、テトロドトキシンの約200倍強力であるとされている。

毒作用はカルシウムイオンの細胞内への流入を増大させることで、細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させ、平滑筋、骨格筋、心筋の収縮など色々な反応を起こすと考えられている。ciguatoxinは主に大型の肉食魚から検出されるのに対して、 maitotoxinは藻食魚だけに見られる。

シガテラ毒は加熱、冷凍、塩蔵、酢漬、胃酸等によっても毒性は変化しない。

中毒症状

シガテラによる中毒症状は実に多彩で、中毒の原因、程度によっても異なるが、中毒は食 後30分から数時間ほどで現れ、消化器系（嘔気、嘔吐、下痢）、循環器系(徐脈）、神経系に異常が見られる。

シガテラ中毒で最も特徴的なのはドライアイスセンセーション(dry-ice sensation：温度感覚異常)と呼ばれる知覚異常で、冷たい感じをドライアイスに触れたときのように、あるいは電気ショックを受けたように感じ、暖かいものが冷たく感じられるというものである。

また、関節痛、筋肉痛、掻痒を伴うことが多いが、死亡率は低いのが特徴である。しかし、回復には時間がかかり、数カ月を要することがある。更に一度中毒を経験すると、次の中毒では過敏になり、症状も重篤化する。

シガテラ毒魚

シガテラは南北回帰線に挟まれた広い海域（カリブ海、太平洋、インド洋）で発生 し、世界中で毎年2万人を超えるヒトが中毒していると推定されている。日本では南西諸島が中毒海域に該当し、沖縄県や南九州での中毒事例が多いが、魚介の輸送拡大に伴い、国内全域で食中毒が発生している。

シガテラを起こす魚は300種とも500種ともいわれるが、特に問題となるのは次の魚類

を含めて約20種程度といわれている。このうち中毒が多いのはバラフエダイであるが、勘八や平政で中毒が起こった事例が報告されている。海岸の土木工事や地震、大雨などで珊瑚礁の生態系が破壊されると毒化されることが多い。　有毒部位は肝臓やその他の内臓部だけでなく、筋肉にも毒性があることがあ り、シガテラが危険で、中毒が多い原因の一つとしてあげられている。

治 療

対症療法及び輸液管理。重症の場合、呼吸管理。急性期にはマンニトール1g/kgを30-45分で点滴静注。その後、アミトリプチリン 25mgを1日2回内服。徐脈にはアトロピンの静注が奏効する。

[63.099.CIG:2003.12.9. 古泉秀夫］

1. 塩見一雄・他：海洋動物の毒-フグからイソギンチャクまで-；成山堂書 店,1997
2. 西　勝英・監修：薬・毒物中毒救急マニュアル改訂6版；医薬ジャーナル 社,2001
3. Anthony T.Tu：中毒学概論-毒の科学-；薬業時報社,1999
4. 内藤裕史：中毒百科　改訂第2版；南江堂,2001
5. 岡村 収・他編監修：日本の海水魚；株式会社山と渓谷社,1997

KW:薬物療法・尋常性白斑・Vitiligo Vulgaris・光毒性物質・ソラレン・psoralen・ステロイド外用療法・紫外線療法・活性型ビタミンD3外用療法・ステ ロイド内服療法・furocoumarin・フロクマリン･セロリ

Q:尋常性白斑の治療に用いられる薬剤について

A: 尋常性白斑（Vitiligo Vulgaris)は、色素脱失をきたす皮膚疾患の中で最も普通に見られるもので、後天性に出現し境界鮮明なほぼ完全な脱色斑で「白なまず」とも呼ばれる。

本症の原因はなお不明であるが、自己免疫的ないし神経性機序の関与が有力になっており、精神的ストレスによるとする意見もある。

白斑部皮膚の病理組織像では、表皮のメラニン顆粒は著明な減少ないし消失が見られ、DOPA反応を行うとDOPA陽性メラノサイトは殆ど見られなくなる。

白斑は皮膚のいずれの部位にも発生するが、露出部位、間擦部位や器官開口部、更に外傷、刺激を受けやすい部位に好発する。

尋常性白斑の治療には光毒性物質のソラレン（psoralen）を内服ないし外用し、長波長紫外線（UVA）を照射する光化学療法が主流を示している。

投与法の選択は汎発型では内服が優先される。

副腎皮質ホルモンの外用のみでも色素再生を期待し得るが、白斑の初期ないし進行期に効果的である。また、尋常性白斑は、汎発型（単発型を含む）と神経分節型に分類される。

汎発型は自己免疫機序が想定されており、神経分節型は末梢神経異常を想定されている。

治療方針

ステロイド外用と光化学療法が第1選択である。年齢が若く、罹病期間が短いほど反応がよい。難治例ではステロイド内服（汎発型）又は植皮術（限局型）を試みる

1）ステロイド外用療法

• fluocinonide–1日1-2回–外用
• トプシムクリーム（田辺）

発症部位に応じて適切なランクを選択する。6カ月間を投与の目安とする。

2）活性型ビタミンD3外用療法

• tacalcitol–1日1-2回–外用［保険適応外］
• ボンアルファ軟膏（帝人）
• calcipotriol–1日1-2回–外用［保険適応外］
• ドボネックス軟膏（藤沢）

軽度の炎症反応の後色素回復が見られる。被覆部では光化学療法を併用すると効果が増強される。6カ月を投与の目安とする。

3）紫外線療法

• methoxalen–1週1-2回–外用
• オクソラレンローション0.3%・1%(大正富山）[エタノールで0.05-0.1%に希釈]

上記外用後、長波長紫外線を照射する（光化学療法）。

照射量は光毒性反応量以下とする。

6カ月を目安とする。

Narrow-band中波長紫外線（311nm)の単独照射も光化学療法と同等の効果があると報告されている。本剤の外用部は治療当日1日、遮光を徹底させる。 methoxalenはオランダセリ科の植物Ammi majus Linnの種子より単離されたfurocoumarin系化合物の一種で、フロクマリンを含有する食物*:セロリ、ライム、ニンジン、パセリ、イチジク、アメリカボウフウ、カラシ等により光毒性が増強されるおそれがあるとしている。

4）ステロイド内服療法

• methylprednisolone–8-12mg—分1—朝食後［保健適応外］
• メドロール錠（4mg）–（住友-ファイザー）

他の治療法に抵抗し拡大する汎発型に用いる。2-3カ月間を目安とする。

5）自己表皮植皮術

限局する難治性白斑に適用される。

尋常性白斑は、難治であるが対症療法を根気よく行うことによってよくなる可能性はある。日常生活では、強い日光曝露を避ける。美容的にはカバー マークの使用、ダドレス(dhadress)による着色で隠す等の報告がされている。

*セロリを扱う労働者にアレルギー性過敏症が見られることはよく知られているとされる。

1962年に仏のLegrain、Bartheはセロリを収穫する栽培者の日光露出部に典型的な紅斑、浮腫、小水疱の発生を観察している。

1960 -1961年にBirninghamらはミシガンのセロリ栽培地区でセロリ摂取者の日光露出部位に色素沈着及び色素脱出を伴った小水疱及び水疱性病巣が見られたことを報告している。

セロリ皮膚炎の原因物質は真菌のSclerotina sclerotiorumの感染によりPink rot病になったセロリが作り出した光感作力の強いメトキサレン（8-メトキシソラレン）が原因であろうと考えられた。

その他の原因物質として5-メトキシソラレンも含まれており、これらはfurocoumarinと呼ばれている。

一般的に野菜中のfurocoumarin含量は低いことが知られているが、真菌の侵入、UV(ultraviolet)照射、冷却、化学物質への曝露等のセロリに対するストレスによってセロリ中のfurocoumarinの濃度が上昇することがあるとされる。

真菌感染による誘導、furocoumarinの真菌に対する毒性から、セロリが作るfurocoumarinは抗菌物質として作用すると考えられる。真菌に感染したセロリやニンジンでは、正常時の数倍のfurocoumarinが含まれているとする報告がされている。

尋常性白斑の治療に使用されるmethoxalenは、furocoumarinの一種であり、服用中の患者が大量のセロリ等を摂取すれば、服用中の薬剤の作用を増強する可能性が予測される。

ただし、現在までに具体的な報告はないとされている。

[035.1.VIT:2003.12.5.古泉秀夫]

1. 医学大辞典;南山堂,1992
2. 山口徹・他総編：今日の治療指針；医学書院,2003
3. 高久史麿・他監修：治療薬マニュアル；医学書院,2003
4. 澤田康文・他：I.薬と食･嗜好品の出会いで起こる有害作用b)薬とセロリ；医薬ジャーナ,38(1):576-578(2002)

KW:毒性・中毒・小児用バファリンかぜシロップ・過量投与・アセトアミノ フェン・マレイン酸クロルフェニラミン

Q：3歳の幼児に『小児用バファリンかぜ シロップ』を1回に15mL服用させてしまった。通常1回量は5mLであるが、大丈夫かの問い合わせがあった。対処法は。なお、幼児の体重及び服用してか らの時間経過については報告を受けていない。

A：『小児用バファリンかぜシロップ』（日新製薬・滋-ライオン株式会社） の組成・含有量、年齢別の投与量は以下の通りである。

添加物：安息香酸ナトリウム、ブチルパラベン、プロピレングリコール、香料

本剤の6-3歳児に対する1日量は15mL、1日最大量は20mL又は 30mLである。今回の事例では、1日量を1回で服用したことになるが、配合剤としての全量での毒性は報告されていない。

従って、各薬剤の個別毒性を検討し、その上で全体の毒性を検討･予測せざる を得ない。

標準的な3歳児の平均体重は、男児：13.8kg、女児：13.1kgとさ れており、acetaminopenの投与量を計算すると138mg（男児）・131mg(女児）であり、誤用量の150mgは極端に多い量とはいえな い。また、小児では肝薬物代謝酵素の活性等が成人とは異なるため、肝障害の発現率は低いとする報告も見られる。

服用した幼児の体重等でも異なるが、『小児用バファリンかぜシロップ』の1 日量を1回に服用したとしても、直ちに重篤な中毒症状が発現することはないと考えられる。

ただし、抗ヒスタミン剤については、症状発現時間は摂取後30分 -2時間以内、死亡は18時間以内とする報告も見られるため、一定期間の経過の観察は必要である。なお、抗ヒスタミン薬誤用患者について、家庭で経過を観 察する場合少なくとも6時間は経過を見ると報告されているため観察期間の参照とされたい。

［63.099.ACE： 2003.10.14.古泉秀夫］

1. （財）日本医薬品情報センター・編：一般薬日本医薬品集；じほう, 2002-2003
2. 高久史麿・他監修：治療薬マニュアル；医学書院,2003
3. 白川 充・他共訳：薬物中毒必携 4th.；医歯薬出版株式会社,1989
4. 国立国際医療センター薬剤部医薬品情報管理室・編：医薬品情報,26 (4):342-348(1999)5）鵜飼　卓・監修：第三版　急性中毒処置の手引き；薬業時報社,1999
5. 吉村正一郎･他編:急性中毒情報ファイル　第3版;廣川書店,1996
6. フストジル末・錠添付文書,1998.12
7. 西 勝英・監修：薬・毒物中毒救急マニュアル；医薬ジャーナル, 1999

KW：毒性・中毒・消石灰・水酸化カルシウム・calcium hydroxide・飛散・眼汚染

Q：校庭のライン引きを行っていた児童の眼に飛散した消石灰が入ったという連絡があった。この場合の処置法について

A：校庭のライン引き様に使用されるのは消石灰であり、消石灰の性状等について次の報告がされている。

消石灰は水酸化カルシウム（calcium hydroxide)の別名である。本品は定量するとき、水酸化カルシウム[Ca(OH)2]90.0% 以上を含む。本品は白色の粉末で、味は僅かに苦い。

本品は水に溶け難く（1→680）、熱湯に極めて溶け難く、エタノール（95）又はジエチルエーテルに殆ど溶けない。本品は稀酢酸、希塩酸又は希硝酸に溶ける。本品は空気中で二酸化炭素を吸収し、炭酸カルシウムになっている場合がある。本品に3-4倍量の水を加えるとき泥状となり、アルカリ性を呈する（25℃-pH12.4）。日本薬局方・食添収載。

• 用途：建築用材料、水性塗料、耐火材料、運動場のライン引き。医薬品（局所収斂剤、制酸剤）、歯科用としても使用（歯髄に塗布；直接覆髄）。食品添加剤。

• 作用：沈降炭酸カルシウムと同様に胃の制酸作用があるが、炭酸ガスを発生しない点が異なる。制酸薬としては臨床的に用いられない。消石灰には腐蝕性、刺激性があるが、その作用は弱い。

• 症状：灼熱感、腐蝕。

• 毒性：ラット（経口）LD50:7,340mg/kg。

• 消石灰が眼に入った場合：眼をこすることなく直ちに流水で十分に洗浄する。その後、専門医を受診する。

［63.099.AL:2003.9.16.古泉秀夫］

1. 薬科学大辞典　第2版；広川書店,1993
2. 国立国際医療センター薬剤部医薬品情報管理室・編：医薬品情報,26(4):341-342(1999)
3. 西 勝英・監修：薬・毒物中毒救急マニュアル　改訂6版；医薬ジャーナル社,2001
4. 第十四改正日本薬局方解説書；廣川書店,2001

KW:薬名検索・食品添加物・酸化防止剤・TBHQ・2-t-ブチルヒドロキノン・2-t-Butylhydroquinone・t-ブチルヒドロキノン・t-butylhydroqinone

Q:食品添加物とされるTBHQとは、どの様なものか

A：TBHQとは、2-t-ブチルヒドロキノン、t-ブチルヒドロキノン（2-t-Butylhydroquinone、t-butylhydroqinone、tert-Buty1hydro-quinone）の別名である。

• 性状：C10H14O2=166.22。紅褐色ないし類白色結晶性の粉末。
• 融点:127℃。水に難溶、アルコール、アセトン、油脂に易溶。
• 用途：油脂類の酸化防止剤、ポリマー類、潤滑油などの安定剤、ポリマー類の重合禁止剤。油脂の酸化防止剤としてアメリカなど10数カ国で使用が許可されているが、日本では許可されていない。急増する輸入食品にTBHQが誤って使用される可能性があり、兵庫県では平成3年度からTBHQの検査を実施しているの報告が見られる。
• 別名：第三級ブチルヒドロキノン。
• 急性毒性：ラット–経口 LD50:800mg/kg・ マウス–経口 LD50:1,000mg/kg。RTECS=急性経口毒性LD50:700mg/kg（ラット）。

本品の1日当たり摂取許容量は、体重1kg当たり0.7mgとされており、過剰に摂取した場合、体重減少などが見られるとされている。

［011.1.TBH:2003.8.25.古泉秀夫］

1. http://www.eiken.city.yokohama.jp/hp2/,2003.8.14.
2. http://www.iphes.pref.hyogo.jp/kenkou/tbhq/tbhq8.htm,2003.8.18.
3. 14303の化学商品；化学工業日報社,2003

Q：「標準的な病院の朝食により、シクロスポリンの吸収の増加がみられる」とする資料をみたが、具体的な食事内容としては、どのようなものが考えられるのか。

A：シクロスポリン（ciclosporin）の製剤であるサンディミュンカプセル（ノバルティスファーマ株式会社）の添付文書中に飲食物との相互作用として、次の記載がされている。

4. 本剤の血中濃度に影響を及ぼす飲食物

「グレープフルーツジュース［同時に服用したとき、本剤の血中濃度が上昇することがある。］」

相互作用発現の機序としては、薬物動態的相互作用（pharmacokinetic interaction）ではないかと推定されており、グレープフルーツジュースにより肝P450IIIA4の活性阻害が起こり、シクロスポリンの血中濃度が増加するとされている。

なお、指摘された資料の原著は、国外文献であり、具体的な飲食物名は報告されていない。

シクロスポリンの体内動態及び代謝について、「経口投与では投与後3-4時間で最高血漿中濃度に達するが、バイオアベイラビリティは20?50%の範囲でばらつきがみられる。脂溶性が高いため、全血中では60?70%が赤血球中に存在し、白血球中にも10?20%が分布する。一方、血漿中では93%がリポ蛋白質などに結合している。血液中からの消失半減期は約6時間で、肝臓で代謝を受けた後、胆汁中に排泄される。尿中には代謝物を含めてほとんど排泄されない。」の報告がされている。

本剤の経口投与については、「吸収が一定していない」とする報告もみられ、「患者により個人差がある」とする報告もされている。従って、血中濃度の上昇が必ずしも食事による影響とは断定できないが、本剤の「脂溶性が高い」とする報告から考えると、本剤服用時に脂肪分の多い食物を摂取した場合、何らかの影響を受けるであろう可能性は否定できない。

［1998.5.14.古泉秀夫］

1. サンディミュンカプセル添付文書,1998.2.改訂
2. 厚生省薬務局研究開発振興課・監修：JPDI；薬業時報社,1996
3. 「飲食物・嗜好品と医薬品の相互作用」研究班・編：改訂第2版　飲食物・嗜好品と医薬品の相互作用；薬業時報社,1995
4. 日野原　重明・他編：今日の治療指針；医学書院,1998.p.1163
5. 第十三改正日本薬局方解説書；廣川書店,1996

Q：吸入薬に滋養糖を加えるという処方がでたが、これは何か

A：滋養糖（和光堂）は、調製麦芽糖水飴として市販されている製品である。

本品は、ミルクや離乳食が摂食できない乳幼児のカロリー補給用として調製された消化吸収良好の麦芽糖とデキストリンからなる粉末製品である。

本品は馬鈴薯澱粉を酵素で加水分解し、麦芽糖とデキストリンの糖化液とし、不純物をろ過して乾燥したものである。

用途は離乳食の甘味味付、砂糖の代わりに使用するとされている。

使用方法

• 新生児の水分補給：湯ざまし50mLに添付の匙1杯（すり切り1杯：約3g）の滋養糖を溶解する。

• 乳児の水分補給：湯ざましや薄目の果汁50mLに添付の匙1?2杯の滋養糖を溶解するとされている。

本品は医薬品ではなく食品に分類されるものであり、処方せんによる調剤はできない。従って必要とするのであれば、患者個人の購入ということになる。

なお、滋養糖を吸入薬に配合した使用例、あるいはその結果についての資料はない。

［011.1JIY：2000.5.30.古泉秀夫］

1. 和光堂株式会社品質保証部・私信,2000.5.29.

Q：健康食品の『シコン』とワーファリンの相互作用について

A：次の通り報告されている。

シコン（紫根）：ムラサキ属ムラサキ科、ムラサキ。

• 中国名：紫草藐
• 学名：Lithospermum erythrorhizon Sieb.et Zucc.（Japanese Gromwell）
• 薬用部分：根
• 生薬名：紫根＜シコン＞。硬紫根
• 分布：日本、朝鮮半島、中国、アムール
• 使用法：染料（江戸紫）
• 成分：根にnaphthoquinone系の色素（紫色色素）acetylshikonin、shikonin、lithospermic acid、青酸配糖体lithospermoside、allantoin、alkannin、多糖、furylhydroquinone誘導体を含む。
  その他、β-dimethylacrylshikonin、isobutylshikonin、deoxyshikonin、α-methyl-n- butylshikonin、alkane、tetracrylshikonin、イソバレリルシコニン、β-ヒドロキシイソバレリルシコニン、等を含む。
• 薬効と薬理：紫根の水浸液はマウス、ラット等に投与するとその性周期に対し、発情抑制作用がみられた。また紫根の抽出液は抗炎症、抗浮腫、抗腫瘍作用の他、皮膚真菌に対して抗菌作用があり、shikonin、acetylshikoninは抗炎症、肉芽形成促進作用がある。紫根は解熱、解毒、抗炎症薬として腫瘍、火傷、凍傷、湿疹、水疱等に外用し、麻疹予防、便秘、黄疸に内服する。

• 調製法：ゴマ油をビーカーに入れて加熱し、静かに黄鑞と豚脂を加えて溶かし、当帰と紫根を刻んで加え、油が紫紅色になったら熱いうちに乾いた布で漉し、冷後使用する。
• 適応症：火傷、はれ物、痔等

上記の資料中に直接的にphytonadione（vitamin K：黄色?橙黄色）の存在は記載されていない。但し、naphthoquinone系の物質は天然にはα体が多く、西洋クルミ中のjuglone、ムラサキの根に含まれるshikonin、動植物中のvitamin K等はその代表であるとされているため、あるいは何等かの相互作用の発現が予測される。

ワーファリン自体、種々の生体側の要件により効力に影響を受け易い薬剤であり、健康食品としての紫根の摂取は避けることが無難である。

［015.2.LIT：2000.5.22.古泉秀夫］

1. 奥田拓道：健康・栄養食品事典；東洋医学舎,2000-2001
2. 伊澤一男：薬草カラー大事典；株式会社主婦の友社,1998
3. 三輪博・監修：原色牧野和漢薬草大図鑑；北隆館,1988
4. 第十三改正日本薬局方解説書；広川書店,1996