医薬品情報21

KW:相互作用・抗リウマチ薬・サプリメント・サラゾスルファピリジン・salazosufapyridine・スルファサラジン・sulfasalazine・板藍根・バンランコン・板藍茶

Q:現在リウマチの診断を受け、「アザルフィジン」を服用しているが、友人から『板藍茶』の飲用を勧められた。何か問題があるか。

A：アザルフィジンEN（ファイザー-参天）は1錠中にsalazosufapyridine(JAN) 250mg・500mgを含有する腸溶錠である。
＊sulfasalazine(INN,USAN)。

本剤は抗炎症作用を有する5-アミノサリチル酸と抗菌作用を有するスルファピリジンを結合組織への親和性を高める目的でアゾ結合させた化合物である。本剤の特徴については、

1.投与後1-2ヵ月の比較的早期から効果が発現する。
2.抗炎症作用を有する。
3.免疫グロブリン等の免疫パラメータを改善する。
4.関節リウマチの活動性の強弱にかかわらず、効果が期待できる。

等の報告がされている。

本剤の作用機序について、次の報告がみられる。

『T細胞、マクロファージ等の免疫担当細胞に作用することにより、それらの細胞からのサイトカイン（IL-1、2及び6）産生を抑制し、関節リウマチ患者の異常な抗体産生を抑制する。更に、関節局所では滑膜細胞の活性化や炎症性細胞の浸潤等を抑制し、かつ多形核白血球の活性酸素産生も抑制する。これらの一連の作用により、関節リウマチ患者の免疫異常を是正し、関節における炎症全般を抑制し、抗リウマチ作用を示すものと考えられる。』

最高血中濃度到達時間

健康成人男性（n=6）に本品500mgを食後単回投与した時、血清中濃度は約7.76時間後に最高値に達した。空腹時投与の場合（約5.69時間）と遅延が見られたが、t1/2及びAUCには有意差が見られず、食事による影響はないものと考えられた。

通常用量での血中濃度
健康成人における単回投与時の血中濃度（500mg単回投与時の薬物動態パラメータ）

蛋白結合率：約99%

なお、代謝に関与する酵素(CYP450等）の分子種については、『資料無』と報告されている。

板藍根はアブラナ科の植物。菘藍（ショウラン、和名：ホソバタイセイ）と草大青（ソウタイセイ、和名：タイセイ）の根、又はキツネノゴマ科の植物、馬藍（バラン、和名：琉球葵）の根茎及び根。
板藍根という名称で呼ばれるherbの原植物として上記の3種類の植物が報告されている。

菘藍根：インドキシル-β-グリコシド、β-シトステロール、イサチン、板藍根結晶B、板藍根結晶C、板藍根結晶Dが含まれる。また、植物性蛋白、樹脂状物、糖類を含む。根に含まれるアミノ酸は、アルギニン、プロリン、グルタミン酸、チロシン、γ-アラニン、バリン、ロイシンである。また、シナルビンを含み、グラム陽性及び陰性菌に対する抑菌物質とカイネチンも含んでいる。

板藍根については、細菌及びウイルスの繁殖を抑制する作用、解熱作用、抗炎症作用及び抗がん作用があるといわれている。但し本品に対する安全性については、十分な情報は得られていない。また医薬品との相互作用についても明らかにされていない。

従って、アザルフィジンEN服用中の者が『板藍茶』を飲用することの可否について不可とする根拠は無いが、主治医に説明することが重要である。診察時に検査dataを判断する際、板藍茶の飲用を参照することによって、何らかの変化が見られた場合、医師の判断を誤らせないためにも必要である。

1）アザルフィジンEN錠500mgIF,2007.6.
2）奥村勝彦・監：一目でわかる医薬品と飲食物・サプリメントの相互作用とマネジメント;フジメディカル出版,2007
3）高久史麿・他監修：治療薬マニュアル 2008；医学書院,2008
4）古泉秀夫・編著：わかるサプリメント健康食品Q&A；じほう,2003
5）田中平三・他監訳：健康食品のすべて-ナチュラルメディシン・データベース；同文書院,2006

  ［015.2.SAL:2008.11.13.古泉秀夫］

KW：薬名検索・過活動膀胱・OAB・overactive bladder・過活動膀胱治療薬・detrol LA・vesicare・YM-178・作用機序・デトルシート・ベシケア錠・tolterodine tartrate・solifenacin succinate・POC試験

Q：過活動膀胱治療薬detrol LA、vesicare、YM-178について

A：各薬物について、次の報告がされている。

①tolterodine tartrate（酒石酸トルテロジン）

Detrol LAは、ファイザー製薬が開発した酒石酸トルテロジンの徐放性カプセル製剤で、国内での商品名は『デトルシートカプセル』である。本品は膀胱平滑筋に対し選択性の高い抗ムスカリン剤（抗コリン剤）である。本品は1Cap.中にtolterodine tartrateを2mg・4mg含有する2製剤が市販されている。
本品は『過活動膀胱治療剤』で、承認適応症は『過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁』である。

用法及び用量：『通常、成人にはtolterodine tartrateとして4mgを1日1回経口投与する。
なお、患者の忍容性に応じて減量する。』。

用法・用量に関連する使用上の注意としては『腎障害がある患者、肝障害がある患者、又はマクロライド系抗生物質及びアゾール系抗真菌薬等のチトクロム P450分子種（CYP3A4）阻害薬を併用している患者においては、tolterodine及びDD01（薬理活性を有するトルテロジン水酸化代謝物）の血清中濃度が増加する可能性があるので、tolterodine tartrateとして2mgを1日1回経口投与する。』

＊作用機序（ムスカリン受容体拮抗作用）

tolterodine及びDD01は、ヒト及びモルモットのムスカリン受容体に対してKi値が2.7-4.5nMとほぼ同程度の高い親和性を示した。ムスカリン受容体を介した膀胱収縮に対するtolterodineのIC50値は14nMであったのに対し、その他の各種受容体に対しては、アドレナリンα受容体を介した門脈収縮、ヒスタミン受容体を介した回腸収縮、または、カルシウム流入による膀胱収縮に対するIC50値がそれぞれ2800nM、380nM、または、6500nMと抗ムスカリン作用と比較して高濃度でのみ認められた。DD01のこれらその他の受容体に対する作用はtolterodineより弱かった。また、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に発現させた5種のヒトムスカリン受容体サブタイプ（M1-M5）に対するKi値はtolterodineで3.0-5.0nM、DD01で2.0-2.9nMとほぼ同程度の親和性を示し、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性は認められなかった。以上のことから、トルテロジン及びDD01の膀胱収縮抑制作用はムスカリン受容体に対する拮抗作用によると考えられた。

＊副作用：国内における調査症例数302例中、副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は165例（54.6%）であった。その主なものは、口内乾燥99件（32.8% )、便秘23件（7.6%）、腹痛、消化不良各9件（3.0%）等であった。外国における調査症例数1705例中、副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は482例（28.3%）であった。その主なものは、口内乾燥319件（18.7%）、便秘71件（4.2%）等であった（承認時までの調査の集計）。

②solifenacin succinate（コハク酸ソリフェナシン）

頻尿・尿失禁治療剤『ベシケア錠(vesicare・アステラス製薬）』はコハク酸ソリフェナシン(solifenacin succinate)を1錠中に2.5mg含有する『過活動膀胱』治療剤である。承認適応は『過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁』である。

用法・用量：『通常、成人にはコハク酸ソリフェナシンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高投与量は10mgまでとする。』

用法・用量に関連する使用上の注意として

『(1)中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）への投与は1日1回2.5mgから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は1日1回 5mgまでとする。軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）への投与は1日1回5mgから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［肝機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。］』

『(2)重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）への投与は1日1回2.5mgから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は1日1回5mgまでとする。軽度及び中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上かつ80mL/min以下）への投与は1日1回5mgから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［腎機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。』の2項が規定されている。

＊作用機序（ムスカリン受容体拮抗作用）

膀胱平滑筋において、ムスカリンM3受容体拮抗作用を示すことにより、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する。
摘出ラット及びモルモット膀胱平滑筋を用いた摘出実験において、カルバコール刺激による収縮に対して濃度依存的かつ競合的な拮抗作用を示した。また、ラット及びカニクイザルの膀胱平滑筋細胞及び顎下腺細胞において、カルバコール刺激による細胞内カルシウム濃度上昇に対して濃度依存的な抑制作用を示したが、顎下腺よりも膀胱平滑筋に対する抑制作用がそれぞれ3.6倍及び2.1倍強かった。

＊副作用：国内で過活動膀胱患者を対象に安全性を評価した総症例数1,267例中、副作用発現症例は577例（45.5%）で、主なものは口内乾燥358例（28.3%）、便秘182例（14.4%）、霧視42例（3.3%）であった。関連が否定できない臨床検査値異常変動発現症例は1,265例中157例（12.4%）で、主なものはBUN上昇27例（2.1%）、尿沈渣陽性24例（1.9%）、ALT（GPT）上昇23例（1.8%）、CK（CPK）上昇21例（1.7%）であった（承認時）。

③YM-178(アステラス製薬)

適応症『過活動膀胱に伴う頻尿・尿意切迫感・尿失禁』
作用機序：選択的β3-受容体刺激作用に基づく抗肥満作用、抗高脂血症作用を有し、本来糖尿病治療薬として開発が進められてきたが、最近『過活動膀胱（OAB:overactive bladder)治療薬』として有用性が指摘され、欧州でPOC試験（Proof-of-Concept試験：具体的なターゲット疾病に対する薬の効果確認試験）が行われ、頻尿、切迫性尿失禁、尿意切迫感などに対する有用性が確認されている。
剤型：経口剤
開発ステージ：欧州においてPCII・POC試験を終了し、頻尿・尿意切迫感、尿失禁などの諸症状を改善した。2005年度下期に欧米で用量設定の第II相臨床試験、国内で第I相臨床試験を行う予定。
期待プロファイル：既存薬（抗コリン剤）とほぼ同等の効果。既存薬（抗コリン剤）に比べて高い安全性（口渇、便秘、かすみ眼の回避）。

④KUC-7483(キッセイ薬品）

本剤は選択的アドレナリンβ3-受容体作動薬のプロドラッグである。ヒト膀胱に分布する3-受容体を刺激して、排尿筋の弛緩を促す。従来の抗コリン薬と異なり、口渇などの副作用は少ないとされる。国内外でPOC試験が開始されている。

最近、膀胱尿路上皮と過活動膀胱(OAB:overactive bladder)の発生機序の関係の研究が進み、OAB治療薬として、膀胱求心性神経を抑制する薬剤に関心が向けられている。選択的アドレナリンβ3-受容体作動薬の開発は、抗コリン剤の副作用としての口渇、便秘、霞目等の副作用の回避を目的としたものであるとされている。

1）デトルシトールカプセル添付文書,2007.7.改訂
2）ベシケア錠添付文書,2006.10.改訂
3）吉田正貴：新薬展望2007 第II部注目の新薬 過活動性膀胱治療剤-一般名：コハク酸ソリフェナシン「ベシケア錠」；医薬ジャーナル,43(S-1):261-268(2007)
4）コハク酸ソリフェナシンSolifenacin succinate Vesicare ベシケア錠（アステラス） YM905 YM-53705；New Current,17(13):24-35(2006.6.10.)
5）治験薬一覧表；New Current,17(28):87(2006.12.20)

[011.1.OAB;2008.2.15.古泉秀夫]

KW：薬名検索・コリスチン注射用・硫酸コリスチン・コリスチメテートナトリウム

Q：多剤耐性緑膿菌に有効とされるコリスチン注射用の入手について

Q：コリスチン注射用は国内で市販されていない。必要とするなら海外から医師が直接個人輸入するか、試薬等を用いて院内製剤するしか入手する方法はない。
国外ではコリスチメテート・ナトリウム 150mg/vの注射剤が市販されている。
Coly-M ®M parenteral(米・KING Pharmaceuticals Inc.)
colistimethate sodium(ポリミキシンE)…………150mg/v
（コリスチメテート・ナトリウム=メタンスルホン酸コリスチンナトリウム）

静注療法では、2.5-5.0mg/kg/日を1日2-4分割。最高投与量5mg/kg/日。本品は細胞膜を破壊することでグラム陰性菌を殺菌するポリペプチド系抗生物質である。多剤耐性のグラム陰性桿菌、特に緑膿菌[多剤耐性緑膿菌（mu;tidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa:MDRP)]の治療に用いられる。

静注による治療は特に強い中枢神経系の副作用や腎毒性があるので、経験豊かな臨床医の指導の下でのみ投与すべきである。
静注療法の副作用として、異常感覚、不明瞭な発音、末梢知覚鈍麻、刺痛や用量依存性の重大な腎障害がある。腎障害時に過剰投与すると、神経筋接合部ブロックや無呼吸を引き起こすので、腎機能低下患者に使用する際には、慎重に用量を減量調節する。1日2回投与で、中枢神経系に有意な症状を呈したら、4回分割投与か、持続投与（1日総投与量を500mLの5%-ブドウ糖液に溶かして24時間かけて静注）で調節する。

投与開始時には血清クレアチニンを連日モニターし、その後の投与期間中は定期的にチェックする。

■コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム

（colistin sodium methanesulfonate=colistimethate sodium)

本品はコリスチン誘導体のナトリウム塩である。本品はコリスチンAメタンスルホン酸ナトリウム及びコリスチンBメタンスルホン酸ナトリウムの混合物である。本品を乾燥したものは、定量する時1mg当たり11500単位以上を含む。但し、本品の力価は、コリスチンAとしての量を単位で示す。

性状：本品は白色-淡黄白色の粉末である。本品は水に溶け易く、エタノール(95)に殆ど溶けない。本品0.1g を水10mLに溶かし、30分間放置した時のpHは6.5-8.5である。

名称：colistimethate sodium(INN)、colistimethate sodium(USP)。CAS-21362-08-3(colistin sodium methanesulfonate）。
来歴：コリスチンはBacillus polymyxa var.colistinusの培養液中に産生される塩基性のペプチド抗生物質で、1950年に日本において発見された。コリスチンは主成分のコリスチンAと副成分のコリスチンBの4:1-2:1の混合物である。当初は塩酸塩と硫酸塩が注射剤及び経口剤として用いられていたが、毒性が強いことから低毒性の誘導体が検索され、マウスに対する急性毒性が硫酸塩の1/40程度と低い本品が選ばれ、開発研究が進められた。

動態・代謝：経口投与によって吸収が認められ（硫酸コリスチンは殆ど吸収が認められない）、600万単位の経口投与2時間後に4.4μg/mLの血中濃度に達し、尿中濃度も22.5μg/mLを認めた。
薬効薬理：グラム陰性菌を特異的に阻止し、グラム陽性菌、真菌には作用しない。細菌細胞膜障害作用により殺菌的に作用する。耐性菌の出現頻度は極めて低く、他の抗生物質との間で交叉耐性の出現がないところから、多剤耐性のグラム陰性桿菌による感染症に有効である。本薬の力価は単位で現され、300万単位は100mg(力価)に相当する。

副作用：頻度は不明ながら、発疹・掻痒感などの過敏症、悪心・嘔吐・食欲不振・下痢等の消化器症状が現れることがある。

現在、本品は医薬品として散・顆粒・錠・カプセル（科薬抗生）が市販されているが、注射剤は市販されていない。本品の注射剤を使用する必要がある場合、医師個人の輸入によるか試薬を原料とした院内特殊製剤による調製をするのかしか入手の方法はない。しかし、いずれにしろ問題になるのは、厚生労働大臣の承認を得ていない薬の使用であり、保険請求が出来ないということである。更に副作用を理由として注射剤の製造が中止されたとされており、患者への使用の是非について、「院内倫理委員会」の審議を行い、医薬品費の負担も含めて論議をしておくことが必要であると考える。

なお、試薬のcolistin sodium methanesulfonateの包装単位は1gとされており、5,700円の価格設定が記載がされている。

参照として「colistin sulfate」の物性等について下記に紹介しておく。

参照

■コリスチン硫酸塩（colistin sulfate）

本品はBacillus polymyxa var.colistinusの培養によって得られた抗細菌活性を有するペプチド系化合物の硫酸塩である。本品を乾燥したものは定量する時、1mg当たり16000単位以上を含む。但し、本品の力価はコリスチンA(C53H100N16O13:1169.46)としての量を単位で示し、その1単位はコリスチンA 0.04μgに対応する。

性状：本品は白色-淡黄白色の粉末である。本品は水に溶け易く、エタノール(99.5)に殆ど溶けない。本品は吸湿性である。本品の味は苦い。本品0.10gを水10mLに溶かした液のpHは4.0-6.0である。粉末、水溶液とも熱に耐え、100℃で3日間加熱しても安定といわれている。CAS-1066-17-7(colistin)。

動態・代謝：経口投与で殆ど吸収は認められない。ブタに経口投与した時、消化器を除いては血中並びに主要臓器への分布は認められず、胃及び小腸上部に2-6時間、小腸下部に2-24時間、盲腸、結腸、直腸に6-48時間にわたり分布が認められる。
薬効・薬理：細胞膜の障害を引き起こすことにより、抗菌作用を示す。グラム陰性桿菌に対し殺菌的に作用する。発育抑制の感受性は緑膿菌が3.13μg/mLで約71%、また大腸菌及び赤痢菌が1.56μg/mLで100%である。耐性を獲得し難く、他種抗生物質と交叉耐性がないため、他種抗生物質耐性菌にも有効である。

適応：fradiomycin sulfateとの配合剤として、両剤感性菌による皮膚の単独又は混合感染症諸症及び各科領域における手術後並びに外傷後の感染予防と治療に用いる。

1）PDR 61Ed.,2007
2）高久史麿・他監訳：第11版ワシントンマニュアル；メディカル・サイエンス・インターナショナル,2008
3）戸塚恭一・他監修：日本語版サンフォード感染症治療ガイド（第37版）；ライフサイエンス出版,2007
4）Wako Pure Chemical Industries,Ltd.価格表,2008

[011.1.COL:2008.8.26.古泉秀夫]